Låt oss kommunicera med dig digitalt!

Välkommen till detta patientfall om avancerad äggstockscancer!

Följande patientfall är baserat på en verklig händelse och är framtaget av Josefin Fernebro, överläkare gynekologisk onkologi på Karolinska Universitetsjukhuset i Stockholm, på uppdrag av AstraZeneca.

Du kommer att få följa fallet gällande en kvinna, 48 år med avancerad äggstockscancer, och även svara på kliniska frågeställningar för att ta dig vidare i fallet. ​

När patientfallet är avslutat får du en sammanfattning av resultatet och underlag till behandlingsalternativen med vetenskapliga referenser som stödjer behandlingsbesluten. 

Hoppas att patientfallet blir en lärorik och intressant genomgång för hur en behandlingsresa kan se ut för en patient med avancerad äggstockscancer!

Anamnes och Bakgrund

48-årig kvinna med anamnes på överaktiv blåsa och uretritbesvär. I övrigt tidigare frisk. Har använt oestring och vesicare under en period som haft god effekt på symtomen. Söker nu sin gynekolog pga lågt sittande buksmärta, tryckkänsla i bäckenet och ibland lite huggande smärta i underlivet. Har även haft förstoppning senaste tiden och smärta ned mot svanskotan.

Patienten genomgår vaginalt ultraljud (UL) som visar en 6x6 cm stor cysta på höger ovarium med blandad ekogenicitet, innehållande flera septa och solida partier. Till höger ligger en annan expansivitet på cirka 4x4 cm med både solida och cystiska komponenter. Vänster ovarium ua. Ingen fri vätska i fossa Douglasi.

Utredning

Tumörmarkörer tas som visar förhöjt CA125 på 256, CA19-9 och CEA ua. Kvalificerat UL bekräftar tidigare UL-fynd och stärker malignitetsmisstanken. Remiss avgår till ett centrum för gynekologisk cancer. SVF startar.

Utredning MDK

DT buk visar bilaterala malignitetsmisstänkta ovarialexpansiviteter, 7 respektive 5 cm stora. Det finns även en solid metastas 6 cm utgången från bäckenperitoneum. Lymfkörtelmetastasering ses paraaortalt bilateralt upp till njurvensnivå, även aortocavalt, liksom lymfkörtelmetastas i obturatoriuslogen. Ingen synlig carcinos och inga parenkymatösa metastaser.

DT thorax visar en knappt 3 cm stor oklar förändring i höger lunga. Ser ej ut typiskt som metastas från ovarialtumörerna, utan eventuellt synkron primär lungcancer. Det föreligger en klar malignitetsmisstanke.

Preoperativ radiologi med tumörutbredning i bäckenet

Utredning  MDK

Bedömning MDK

Avancerad ovarialcancer med spridning i buken samt oklar förändring i lungan. Bedöms som primärt operabel. Planeras för nybesök hos gynekologisk tumörkirurg för primärkirurgi med mål makroskopisk radikalitet i buken.

Parallellt skickas remiss till lungmedicin för bedömning och utredning av lungtumören. Lungutredningen får ej fördröja primärbehandlingen för ovarialcancern.

Behandling Kirurgi

Primärkirurgi

Patienten genomgår omfattande kirurgi där man exstirperar bäckentumörerna, uterus, adnexa, oment, appendix, patologiska körtlar pelvint höger och vänster, samt paraaortala lymfkörtlar. Peroperativt bedöms peritoneala ytor tumörfria, samtliga bukorgan inspekteras utan metastaser och ingen carcinos ses. Patienten opereras till makroskopisk radikalitet i buken.

Utredning - PAD (patologisk anatomisk diagnos)

PAD visar höggradig serös cancer (HGS) primär i höger tuba med spridning till ovarier bilateralt samt metastaser i 7 av 24 undersökta lymfkörtlar. Ingen tumörmanifestation i oment och appendix. Immunhistokemi visar tumörceller som är positiva för PAX8, CK7, WT1, ER, PGR samt p53-mutation.

Fakta 

BRCA- och HRD-testing i Sverige

Alla kvinnor i Sverige som diagnostiserats med en höggradig äggstockscancer rekommenderas provtagning för genetisk screening avseende förekomst av BRCA1- och BRCA2-mutation (NatVP v.4.2). På en del centra testas först DNA från tumörvävnad, där en påvisad patogen variant betyder att sjukdomen antingen är ärftlig eller förvärvad. Om sådan påvisas ska patienten remitteras till en cancergenetisk mottagning för fortsatt utredning avseende eventuell ärftlighet (med analys av normalvävnad, oftast blod). På en del andra centra inleder man istället testningen direkt med analys av blod. Om ärftlighet misstänks kan den genetiska testningen även omfatta MLH1, MSH2, EPCAM, MSH6, PMS2, BRIP1, PALB2, RAD51C och RAD51D.

Homolog rekombinationsdefekt (HRD) är en övergripande genetisk instabilitet som kan uppkomma i cancercellerna vilket medför en nedsatt reparationsförmåga av dubbelsträngsbrott i DNA-molekylen. HRD orsakas antingen av mutationer i BRCA-generna, eller defekter i andra gener som är nödvändiga för homolog rekombinationsreparation (HRR) (2). HRD föreligger i ca 50 % av alla fall med höggradig serös ovarialcancer (3, 4) och leder till ökad känslighet hos cancerceller för behandling med platinumbaserad cytostatikabehandling och PARP-hämmare. BRCA-mutationsstatus och HRD är de första och enda prediktiva biomarkörerna vid äggstockscancer (2) och därför rekommenderas nu reflex-screening  för samtliga patienter med nydiagnostiserad höggradig ovarialcancer (NatVP v.4.2).

Idag används i Sverige ett kommersiellt test för att bedöma HRD-status, Myriad Genetics test (myChoice®). Flera icke-kommersiella HRD-test är under utveckling och validering, bland annat inom ramen för projektet Genomic Medicine Sweden, vilket förväntas komma i kliniskt bruk inom kort. Även om analys av BRCA-generna ingår i alla HRD-analyser, är det viktigt att få BRCA-mutationsstatus utsvarat separat då förekomst av BRCA-mutation i vissa fall har en separat behandlingsindikation, samt kan identifiera patienter med ärftlig ovarialcancer. Vid vissa HRD-analyser utsvaras inte BRCA-mutationsstatus och båda analyser behövs därför för att planera den onkologiska behandlingen.

Behandling - Onkologisk behandling - cytostatika

Nybesök på onkologen knappt 3 veckor efter kirurgi

Patienten mår bra och har återhämtat sig väl efter operationen. PS 0. Svar på punktion av lungtumör föreligger ännu ej. Preliminär diagnos sätts till HGSC tubae stadium IIIA1(ii). Stadium kan komma att ändras om lungtumören mot förmodan utgörs av en metastas.

Fakta 
Onkologisk behandling - cytostatika

Platinumbaserad kombinationsbehandling har sedan 1980-talet varit standardbehandling för patienter med nydiagnostiserad ovarialcancer. Kombinationen platinum och paklitaxel baseras på randomiserade studier som visat signifikant förbättrad progressionsfri och totalöverlevnad vid tillägg paklitaxel till cisplatin (1, 2). På grund av en mer gynnsam biverkningsprofil har man jämfört effekten av karboplatin med cisplatin, och två randomiserade s.k. non-inferiority studier visade ingen signifikant skillnad i effekt vid jämförelse av kombinationen karboplatin och paklitaxel med cisplatin och paklitaxel (3, 4). Idag är därför karboplatin och paklitaxel, var tredje vecka i sex cykler standardbehandling vid nydiagnostiserad avancerad ovarialcancer (NatVP v. 4.2).

Tiden mellan primärkirurgi och start av cytostatikabehandling har visat sig ha viss betydelse, där en förlängd tid från kirurgi till behandlingsstart i vissa fall kan ha en negativ effekt på överlevnaden (5, 6). Postoperativ cytostatikabehandling bör därför starta så snart som möjligt efter primärkirurgi, dock senast inom 21 dagar (NatVP v.4.2).

Behandling - Onkologisk behandling - bevacizumab

Patienten startar behandling med karboplatin + paklitaxel två dagar efter nybesök på onkologen. Efter första behandlingen kommer svar på PAD från lungkliniken som visar att den 3 cm stora tumören utgörs av en metastas från HGS adenocarcinom med tumörceller positiva för ER, PAX8, CA125 samt är p53-muterade.

Fakta 
Onkologisk behandling - bevacizumab

Bevacizumab rekommenderas i Sverige, baserat på två stora randomiserade studier, till patienter med avancerad ovarialcancer som uppfyller följande “högrisk”-kriterier; stadium III som har kvartumör efter primärkirurgi, stadium III som behandlats med neoadjuvant cytostatika (NACT), stadium IV eller till dem som inte genomgått någon form av kirurgi (1, 2). Bevacizumab ges i kombination med karboplatin och paklitaxel följt av underhållsbehandling med enbart bevacizumab var tredje vecka i ytterligare 15 cykler (NatVP v. 4.2).

Utredning – svar på molekylära analyser

Vid återbesök inför kur 4 har svar på genetiska analyser inkommit som visar att patienten har en somatisk sjukdomsassocierad BRCA1-mut: BRCA1 3171ins5, Stop 1023 samt är positiv för HRD. Remiss utfärdas till mottagningen för ärftlig cancer där man senare bekräftar att patienten är anlagsbärare för BRCA1-mutation. Patienten erbjuds inklusion i förebyggande kontrollprogram för bröstcancer.

Behandling – utvärdering efter avslutad cytostatika

Läkarbesök efter avslutad cytostatikabehandling:

CA 125 är normaliserad. CA125 var 151 vid start av cytostatika, normaliserades vid kur 2 och är nu 9,3. I övrigt har patienten något pressad benmärg med Hb 106, neutrofila 0,9. LPK och TPK ua.

DT-thorax/buk efter kur 6 visar i det närmaste total regress av metastas höger mellanlob. Man ser en kvarstående minimal stråkighet i bronkväggen. I övrigt inget nytillkommet eller metastasmisstänkt.

Inför behandlingsstart

Efter avslutad cytostatika

Behandling - konsoliderande behandling

Fakta 
Onkologisk behandling – PARP-hämmare

År 2019 infördes behandling med PARP-hämmare vid nydiagnostiserad avancerad ovarialcancer i Sverige. PARP-hämmare ges alltid som underhållsbehandling efter svar (partiellt eller komplett) på platinumbaserad cytostatikabehandling (NATVP v. 4.2) . SOLO-1 var den första studien som rapporterade en signifikant förlängd progressionsfri överlevnad med olaparib som underhållsbehandling jämfört med placebo vid BRCA-muterad avancerad höggradig ovarialcancer (1). Kort därefter kom resultaten från PRIMA och PAOLA-1 som båda inkluderade patienter med avancerad ovarialcancer, oavsett BRCA-mutation eller HRD. I PRIMA jämfördes niraparib med placebo och i PAOLA-1 jämfördes olaparib i kombination med bevacizumab med bara bevacizumab. Båda studierna visade en statistiskt signifikant förlängd progressionsfri överlevnad för hela patientgruppen, oavsett mutationsstatus (2,3). I PRIMA, till skillnad från PAOLA-1, kunde man I subgruppsanalyser också visa en förlängd progressionsfri överlevnad specifikt i den HRD-negativa-gruppen (2). PAOLA-1 har visat en kliniskt meningsfull överlevnadsvinst för patienter med HRD-positiv sjukdom (3). I PRIMA sågs ingen vinst i total överlevnad i någon av grupperna (4).

Baserat på dessa studier rekommenderas alla patienter med nydiagnostiserad avancerad höggradig ovarialcancer, med BRCA-mutation eller HRD, som svarat på platinumbaserad cytostatika, underhållsbehandling med PARP-hämmare (olaparib eller niraparib). Vid högrisk-sjukdom rekommenderas kombinationsbehandling med olaparib och bevacizumab baserat på resultat från PAOLA-1 (NatVP v. 4.2).

Behandling – konsoliderande behandling

Uppföljning kontaktssjuksköterska efter 4 veckors behandling med olaparib + bevacizumab:

Patienten har ett nytillkommet illamående som kommer och går. Ibland gör det ont till höger i buken. Har varierande tarmfunktion, ibland lös och ibland hård avföring. Prover med fortsatt lite lågt Hb 111. Övriga prover inklusive CA125 ua.

Behandling – konsoliderande behandling

Första läkarbesöket efter 2 månaders behandling med olaparib + bevacizumab:

Patienten besväras av mycket oro och ångest, får ibland ångestattacker. Insätts på SSRI-behandling med planerad upptrappning av dos. Får prova melatonin till natten. Illamåendet har gått över. Patienten använde initialt primperan men har sedan en tid inte behövt det. Har börjat träna försiktigt. Har fortfarande till och från buksmärta höger sida, men ingenting som bevärar så mycket att analgetika behövs. Avföringen är normaliserad. Patienten får fortsätta med oförändrad behandling.

Inför cykel 7 noteras hypertension med BT på 169/100. Upprepade BT-kontroller visar fortsatt förhöjda värden.

Behandling – konsoliderande behandling

Efter konstaterad hypertension vid upprepade mätningar sätts patienten in på blodtrycksmedicin. Bevacizumab pausas under en cykel under insättning av blodtrycksmedicin. Patienten får fortsätta behandling med olaparib i oförändrad dosering. Efter detta är BT ua och patienten kan få sin nästa bevacizumabbehandling.

Läkarbesök inför cykel 9:

Patienten mår både fysiskt och psykiskt bättre. Den tidigare molvärken/smärtan på höger sida av buken är helt borta. Tarmen fungerar väl. Inget illamående. Inga miktions- eller vaginala besvär. Fortsatt trötthet. Tycker dock att det successivt har blivit något bättre. Följs på psykonkmottagningen och har pågående SSRI och melatonin för sömnstörning. Mår successivt även mentalt något bättre. Jobbar 25% och planerar att gå upp till 50% inom några veckor.

Behandling – konsoliderande behandling

Under det sista året av behandlingen var patienten välmående och jobbade heltid. Patienten erhöll sammantaget 15 cykler konsoliderande bevacizumab samt olaparib i totalt två år. Hon avslutar behandlingen med olaparib och bevacizumab i komplett remission. Patienten följs därefter med regelbundna kontroller och är fortfarande, ca 10 månader efter avslutad behandling, välmående och recidivfri.