Luftvägsepitelet, en fysisk och immunologiskt aktiv barriär. TSLP en nyckelspelare vid svår astma
Sammanfattning från lunchwebbinarium arrangerat av AstraZeneca juni 2023
Professor Lena Uller, Respiratorisk immunofarmakologi, medicinska fakulteten, Lunds universitet.
Vi andas i genomsnitt 12–20 andetag varje minut. Luften vi inandas kan innehålla luftföroreningar bland annat nanopartiklar, allergen, virus och bakterier. Trots en komplex blandning av olika ämnen, så kallade ”triggers”, i vår omgivningsluft är vi friska för det mesta1. Detta är tack vare luftvägsepitelet, som från näshålan ända ut i våra små bronker bildar en barriär mot den yttre omgivningen och på olika sätt förhindrar partiklar och ämnen att komma in i slemhinnan samt att nå de mest perifera luftvägarna och alveolerna där gasutbytet sker1.
Luftvägsepitelet kan inte längre bara tillskrivas rollen av en fysisk barriär. Luftvägsepitelet bildar nämligen också en immunologisk barriär varvid den kan inducera inflammation genom att producera en rad olika ämnen som svar på inandade ”triggers”. Bland annat kan luftvägsepitelet producera cytokiner, chemokiner, tillväxtfaktorer, antimikrobiella peptider samt antivirala proteiner som interferoner. Alla dessa biologiskt aktiva molekyler från epitelet kan i sin tur aktivera både medfödda och det adaptiva immunförsvaret i luftvägsslemhinnan som tillsammans snabbt och uthålligt skyddar våra luftvägar1.
Luftvägsepitelet är alltså helt centralt för att känna igen och reagera på dessa ”triggers” i luftvägarna. Men epitelet har dessutom en fysiologisk ”städfunktion” som med hjälp av slemproduktion, flimmerhår och hosta avlägsnar främmande ämnen från våra luftvägar1. För patienter med kroniska lungsjukdomar finns det dock en ökad sårbarhet för luftburna ämnen. Till detta bidrar den kroniska inflammationen som finns i lungan, mer eller mindre, vid dessa sjukdomar. Vidare fungerar den fysiologiska ”städfunktionen” inte optimalt vid astma och KOL och luftvägsepitelets fysiska samt immunaktiva barriär kan både vara försvagat samt ha förändrad reaktion mot ”triggers” i luften1.
I vår forskning har vi sett att den kroniska inflammationen vid sjukdom bidrar till att skapa ett obalanserat immunologiskt reaktionsmönster i luftvägsepitelet hos patienter med astma och KOL jämfört med friska individer2-5. Vi har sett en överproduktion av olika inflammatoriska cytokiner i bronkepitelet när det stimuleras med allergen eller vanligt förkylningsvirus2-5. Intressant är att den epiteliala cytokinen, TSLP, (Thymic stromal lymphopoietin) frisätts väldigt snabbt i ökade nivåer som svar på virusstimulering av bronkepitelet från patienter med astma och KOL jämfört med friska individer2-4. Vidare har vi och andra upptäckt att graden av TSLP produktion stiger med ökande svårighetsgrad av astma med högst nivåer av TSLP vid svår astm5-6. Särskilt intressant är att TSLP induceras av virusstimulering oberoende av astmans kliniska fenotyp5-6. Vi har vidare visat att både vid T2 hög eosinofil-astma och vid T2 låg icke-eosinofil astma bildar bronkepitelet TSLP vid stimulering av olika ”triggers”.
Dessa observationer gör TSLP till en särskilt intressant mediator vid svår astma och vid virus-orsakade astma exacerbationer, som idag oftasaknar effektiv behandling. Kombinerat med en överproduktion av TSLP från bronkepitelet har vi och andra påvisat en minskad produktion av anti-virala interferoner vid astma vilket tyder på en immunologisk obalans i bronkepitelets svar på ”triggers”2–3. Cytokinen TSLP upptäcktes för drygt 20 år sedan i cellkulturer från thymocyter och har sedan dess påvisats ha en roll vid en rad olika sjukdomar genom att den fungerar som en immunologisk startnyckel för att inducera inflammation7.
Den immunologiska effekten av TSLP anses bli väldigt bred på grund av att dess receptor är så rikt uttryckta på både immunologiska celler och strukturella celler i luftvägarna7. Främst har rollen av TSLP påvisats vid allergiska inflammatoriska sjukdomar i näsa, hud och lungor7. Vid astma har man sett att förutom att TSLP ökar med sjukdomens svårighetsgrad så finns det association till specifika genetiska mutationer, SNPs, i genen som kodar för TSLP bland annat har denna SNP korrelerat med astma, allergisk astma och luftvägshyperreaktivitet7. Hösten 2022 godkändes ett biologiskt läkemedel som neutraliserar ett epitelproducerat cytokin från luftvägsepitelet8.
